文献速递｜Cell Metab 326E 靶向 ACLY 与

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      近期,中国科学院上海药物研究所与吉林大学第一医院的研究团队在国际著名期刊Cell Metabolism(IF=30.9)在线发表题为“The enedioic acid analog 326E alleviates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via dual targeting at ACLY and PPARα”(烯二酸类似物326E通过ACLY和PPARα的双重靶向来缓解代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎)的研究论文。该研究发现并验证了一种名为326E的新型化合物,它通过同时作用于两个关键靶点(ACLY和PPARα),来有效治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。

摘要

      代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患病率的上升主要归因于脂质代谢失调。本研究发现,在高胆固醇血症2a 期研究中的一种研究性新药烯二酸ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)抑制剂326E可显著减少肝脏脂质积累并减轻MASH小鼠模型中的MASH。机制研究表明,326E不仅通过抑制ACLY以减少从头脂肪生成(DNL),而且还作为过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 变构调节剂来增加肝脏脂肪酸氧化(FAO)来发挥这些作用。由于ACLY抑制,抑制FAO产品的回收导致脂质积累,活化的PPARα对MASH的功效得到增强。随后对食蟹猴(Macaca fascicularis)的研究证实了326E 对灵长类动物MASH 的有效性。在一项针对MASH(NCT06491576)患者的随机1b/2a 期临床试验中,326E耐受性良好,循环γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)降低。综上所述,我们的结果表明326E通过抑制ACLY和激活PPARα的独特双重机制对MASH具有治疗潜力。

HighIghts

图1.肝ACLY与脂肪性肝炎发展和高碳水化合物诱发的脂肪肝相关。

图2.口服326E可改善两种不同的饮食诱导的小鼠MASH模型。

图3.326E给药通过PPARα激活诱导FAO。

原文链接:DOI: 10.1016/j.cmet.2025.09.011

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